6 Μαθηματική Βιολογία – Μοντέλα Αλληλεπιδρώντων Πληθυσμών 6.2 Διακριτά Μοντέλα Αλληλεπιδρώντων Πληθυσμών 6.4 Μελέτη

6.3 Μοντέλα Επιδημιών

Έως τώρα, στο κεφάλαιο αυτό, είδαμε μοντέλα αλληλεπιδρώντων συστημάτων, τα οποία αφορούν πληθυσμούς βιολογικών ειδών. Στο μέρος αυτό θα εστιάσουμε στην μελέτη μοντέλων που αφορούν αλληλεπιδράσεις βιολογικών συστημάτων σε περιπτώσεις ασθενειών, και πιο συγκεκριμένα επιδημιών. Η διαφορά έγκειται στο ότι δεν είναι απαραίτητο να πρόκειται για διαφορετικά βιολογικά είδη, συνήθως οι πληθυσμοί αφορούν «ομάδες» ατόμων ενός πληθυσμού, π.χ. «υγιείς» και «ασθενείς».

Ένα από τα παραδείγματα που είδαμε παραπάνω αφορούσε την αλληλεπίδραση ιού – ανοσοποιητικού συστήματος. Εδώ θα μελετήσουμε μοντέλα επιδημιών. Εύκολα καταλαβαίνει κανείς το πόσο σημαντικά είναι τέτοιου τύπου μαθηματικά μοντέλα, καθώς στόχος του είναι η πρόβλεψη της (χρονικής) εξέλιξης ασθενειών – επιδημιών. Αρκεί να σκεφτούμε ότι οι επιδημίες γρίπης είναι κάθε χρόνο μια από τις κύριες αιτίες θανάτου σε κάθε χώρα της γης.

Ιστορικά, υπάρχουν πάμπολλες επιδημίες κατά τη διάρκεια των ετών. Για παράδειγμα ήδη από τον Θουκυδίδη περιγράφεται η επιδημία πανούκλας στην αρχαία Αθήνα (430 – 428 π.χ.) όταν 1050 από τους 4000 στρατιώτες πεθαίνουν. Ακόμη πιο τραγική είναι η επιδημία πανούκλας στην Ευρώπη το 14ο αιώνα, ή αλλιώς «μαύρος θάνατος» (black death) εκείνη την εποχή, κατά τη διάρκεια της οποίας από ένα πληθυσμό περίπου 85 εκατ. Κατοίκων, πεθαίνει περίπου το 1/3. Πιο σύγχρονη είναι η επιδημία του HIV (Human Immunodeficiency Virus) ο οποίος οδηγεί στο AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome).

Ακριβώς λόγω των τραγικών αποτελεσμάτων πολλών επιδημιών συχνά αυτές έχουν περιγραφεί ως «τιμωρία από το Θεό»! Η μαθηματική μελέτη λοιπόν τέτοιων προβλημάτων είναι ασφαλώς σημαντική από πολλές διαφορετικές πλευρές. Ως γενική παρατήρηση θα επισημαίναμε ότι ένα καλό μαθηματικό μοντέλο εξέλιξης μιας ασθένειας είναι αυτό που, όπως κάθε μαθηματικό μοντέλο, εμπεριέχει τα σημαντικότερα χαρακτηριστικά της, απαλείφοντας ότι δεν είναι σημαντικό, ώστε να μπορεί να χρησιμοποιηθεί.

Γενικότερα στην μελέτη της εξέλιξης μιας επιδημίας, όπως αναφέραμε και παραπάνω, πρέπει να ξεχωρίσουμε τα άτομα ενός γενικού πληθυσμού, σε πρώτη φάση, ανάλογα με το αν νοσούν, ή όχι. Παρακάτω βλέπουμε με λεπτομέρεια τα πιο βασικά μαθηματικά μοντέλα που αφορούν εξέλιξη επιδημιών.

6.3.1 Συνεχές Επιδημιολογικό Μοντέλο SIR

Πρώτα θα παρουσιάσουμε το πιο ευρέως διαδεδομένο συνεχές επιδημιολογικό μοντέλο. Έστω, με βάση και αυτά που αναφέραμε παραπάνω, μια συγκεκριμένη ασθένεια, η οποία οδηγεί είτε σε ανοσία, μετά τη θεραπεία, είτε σε θάνατο.

Ερώτηση κατανόησης 6.10.

Είναι η παραπάνω υπόθεση «καλή» για ασθένειες όπως η κοινή γρίπη ή παιδικές ασθένειες, π.χ. η ιλαρά; Δώστε παραδείγματα ασθενειών στις οποίες είναι ή δεν είναι ικανοποιητική.

Σε αυτή την περίπτωση ο πληθυσμός του είδους μπορεί να χωριστεί στις παρακάτω τρεις κατηγορίες:

1.

Ευπαθείς (Susceptibles, $S$ ): Άτομα του πληθυσμού, τα οποία είναι υγιείς αλλά μπορούν να μολυνθούν.
2.

Μολυσμένοι (Infectives, $I$ ): Άτομα του πληθυσμού, τα οποία νοσούν (ασθενείς).
3.

Διαγραμμένοι (Removed, $R$ ): Άτομα του πληθυσμού τα οποία είτε έχουν θεραπευτεί και έχουν αποκτήσει ανοσία, είτε έχουν πεθάνει.

Διαγραμματικά (θεωρούμε ότι τα βέλη δείχνουν την χρονική εξέλιξη) η χρονική μετάβαση για ένα άτομο του πληθυσμού είναι της μορφής:

S\xrightarrow{\hskip{28.452756pt}}I\xrightarrow{\hskip{28.452756pt}}R

Προσέξτε ότι η τελευταία κατηγορία (R) περιλαμβάνει τόσο όσους έχουν θεραπευτεί αλλά και όσους έχουν πεθάνει. Ο λόγος είναι ότι και οι δύο ομάδες δεν επηρεάζονται (αλληλεπιδρούν) πλέον με την ασθένεια, εφόσον οι πρώτοι έχουν αποκτήσει ανοσία, οπότε μπορούν να περιγραφούν με μια μεταβλητή. Αυτό μας επιτρέπει να δούμε το σύνολο του πληθυσμού, Ν, ως μια σταθερά, ανεξάρτητη του χρόνου, δηλαδή

S(t)+I(t)+R(t)=N\neq N(t).

Οι παραπάνω λοιπόν κατηγορίες, εύκολα περιγράφονται με τις αντίστοιχες μεταβλητές S(t), I(t), R(t) οι οποίες δηλώνουν τον αριθμό των ατόμων σε κάθε κατηγορία σε χρόνο t. Στόχος μας, όπως σε κάθε μαθηματικό μοντέλο είναι η εύρεση των σχέσεων (εδώ διαφορικών εξισώσεων), οι οποίες περιγράφουν τους πληθυσμούς.

Το πρώτο μοντέλο SIR έχει προταθεί από τους Kermack – McKendrick το 1927 και βασίζεται στις εξής απλές υποθέσεις:

•

Πρώτον, ο αριθμός των ασθενών (μολυσμένων) αυξάνει ανάλογα με τον αριθμό των επαφών μεταξύ ασθενών και ευπαθών με ένα γραμμικό όρο ως προς το γινόμενο της μορφής $r S I$
•

Δεύτερον, ο αριθμός των ευπαθών αντίστοιχα μειώνεται ανάλογα με τον αριθμό των επαφών μεταξύ ασθενών και ευπαθών με τον όρο $r S I$
•

Τρίτον, ο αριθμός των διαγραμμένων αυξάνει ανάλογα με τον αριθμό των ασθενών, κατά ένα ποσοστό $a I$ , ενώ αντίστοιχα με το ίδιο ποσοστό μειώνεται ο αριθμός των ασθενών.

Με βάση τα παραπάνω οι Σ.Δ.Ε. του μοντέλου SIR είναι:

\begin{split}\displaystyle\frac{dS}{dt}&\displaystyle=-rSI\\ \displaystyle\frac{dI}{dt}&\displaystyle=rSI-aI\\ \displaystyle\frac{dR}{dt}&\displaystyle=aI\end{split}

(6.25)

όπου $r$ (ρυθμός διαγραφής) και $a$ (ρυθμός μόλυνσης) είναι θετικές σταθερές. Έστω επίσης ότι οι αρχικές συνθήκες του μοντέλου είναι:

S(0)=S_{0},\quad I(0)=I_{0}\quad\hbox{και}\quad R(0)=R_{0},\quad S_{0}+I_{0}+R% _{0}=N.

όπου $S_{0},I_{0},R_{0}$ είναι θετικές σταθερές.

Παρατήρηση 6.3.

Προσέξτε ότι αν $I_{0}=0$ ή $S_{0}=0$ δεν υπάρχει εξέλιξη της ασθένειας. Επίσης συνήθως θεωρούμε ότι $R_{0}=0$ .

Η κρίσιμη ερώτηση σε κάθε ρεαλιστική επιδημιολογική μελέτη είναι δεδομένων των παραμέτρων του προβλήματος, που αφορούν την ασθένεια και τον πληθυσμό $(r,a,S_{0},I_{0},R_{0})$ αν η ασθένεια θα εξαπλωθεί, θα γίνει δηλαδή επιδημία, ή όχι. Για να εξετάσουμε αυτό το ερώτημα ας υπολογίσουμε την μεταβολή του πληθυσμού των ασθενών σε χρόνο $t=0$ , η οποία είναι:

\frac{dI}{dt}\Big|_{t=0}=I_{0}(rS_{0}-a).

Διακρίνουμε δύο περιπτώσεις για την παραπάνω παράγωγο:

(Α) Προσέξτε ότι η παραπάνω παράγωγος είναι αρνητική αν: $S_{0}<\rho$ τότε $dI/dt<0$ για αρχικό χρόνο αλλά και για κάθε χρόνο. Το τελευταίο ισχύει καθώς: $dS/dt\leq 0$ , δηλαδή $S\leq S_{0}$ . Σε αυτήν λοιπόν την περίπτωση ο αριθμός των ασθενών μειώνεται συνεχώς και η επιδημία σταματά!

(Β) Αν αντίθετα αν: $S_{0}>\rho\;(\rho=a/r)$ , η παράγωγος είναι θετική, δηλαδή σε αυτή την περίπτωση ο αριθμός των ασθενών, $I(t)$ , αυξάνει με το χρόνο. Σε αυτή την περίπτωση έχουμε εξάπλωση της ασθένεια, δηλαδή η ασθένεια γίνεται επιδημία.

Παρατήρηση 6.4.

Βλέπουμε λοιπόν ότι ο λόγος $\rho\;(\rho=a/r)$ , είναι η κρίσιμη παράμετρος για την εξάπλωση, ή μη, της επιδημίας.

Επίσης μια σημαντική ποσότητα με την οποία περιγράφουμε μια επιδημία είναι η ακόλουθη:

Ορισμός.

Ρυθμός αναπαραγωγής της ασθένειας: $R_{0}=\textstyle{\frac{rS_{0}}{a}}$

Ο ρυθμός αναπαραγωγής της ασθένειας, βιολογικά εκφράζει τον αριθμό δευτερογενών μολύνσεων από ένα μολυσμένο μέλος σε ολόκληρο τον πληθυσμό. Αν $R_{0}>1$ υπάρχουν περισσότερες από μια μόλυνση από 1 μολυσμένο μέλος, και υπάρχει επιδημία. Σε αυτή την περίπτωση η αποτροπή της επιδημίας μπορεί να επιτευχθεί μέσω μείωσης του ρυθμού $R_{0}$ . Αυτό μπορεί να γίνει, για παράδειγμα, με τον εμβολιασμό, ο οποίος μειώνει τον αρχικό αριθμό του ευπαθούς πληθυσμού.

6.3.2 Διακριτό Επιδημιολογικό Μοντέλο SIR

Στη συνέχεια θα εξετάσουμε το διακριτό επιδημιολογικό μοντέλου SIR. Για τη μελέτη αυτού του μοντέλου εργαζόμαστε όπως και στα διακριτά μοντέλα που είδαμε παραπάνω.

Πιο συγκεκριμένα αν θεωρήσουμε και πάλι ως $S_{t},I_{t}$ και $R_{t}$ τους πληθυσμού σε χρονική στιγμή $t$ , τότε κάνοντας τις ανάλογες υποθέσεις με αυτές του συνεχούς SIR μοντέλου που είδαμε παραπάνω, το διακριτό SIR μοντέλο, δηλαδή οι εξισώσεις διαφορών που περιγράφουν τους πληθυσμούς την επόμενη χρονική στιγμή, έχει τη μορφή:

\begin{split}\displaystyle S_{t+1}&\displaystyle=S_{t}-aS_{t}I_{t}\\ \displaystyle I_{t+1}&\displaystyle=I_{t}+aS_{t}I_{t}-\gamma I_{t}\\ \displaystyle R_{t+1}&\displaystyle=R_{t}+\gamma I_{t}.\end{split}

(6.26)

Παρατήρηση: Όπως σε κάθε διακριτό μοντέλο, ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται στη σωστή εκλογή του χρονικού βήματος (χρονική διάρκεια μεταξύ δύο επαναλήψεων), $\Delta t$ . Το βήμα αυτό μπορεί για παράδειγμα να είναι μια ώρα, μια μέρα ή μια εβδομάδα ανάλογα με το είδος της ασθένειας που μελετάμε.

Το παραπάνω μοντέλο, μπορεί επίσης να γραφτεί στη μορφή:

\begin{split}\displaystyle\Delta S&\displaystyle=-aS_{t}I_{t}\\ \displaystyle\Delta I&\displaystyle=aS_{t}I_{t}-\gamma I_{t}=I_{t}(aS_{t}-% \gamma)\\ \displaystyle\Delta R&\displaystyle=\gamma I_{t}.\end{split}

(6.27)

Και πάλι μας ενδιαφέρει κυρίως η χρονική εξέλιξη του πληθυσμού των ασθενών $\Delta I$ . Εύκολα διαπιστώνουμε ότι η κρίσιμη παράμετρος είναι ο λόγος $\gamma/a$ , δηλαδή αν:

\begin{split}\displaystyle S_{t}&\displaystyle>\frac{\gamma}{a},\qquad\Delta Ι% >0\\ \displaystyle S_{t}&\displaystyle=\frac{\gamma}{a},\qquad\Delta Ι=0\\ \displaystyle S_{t}&\displaystyle<\frac{\gamma}{a},\qquad\Delta Ι<0.\end{split}

(6.28)

Παρόμοια λοιπόν με το συνεχές μοντέλο ορίζουμε τον συντελεστή αναπαραγωγής της ασθένειας ως: $R_{0}=aS_{0}/\gamma$ . Αν $R_{0}>1$ , τότε και $\Delta I>0$ , οπότε έχουμε εξέλιξη της ασθένειας σε επιδημία.

Παρατήρηση 6.5.

Προσέξτε τη βιολογικά σημασία των παραπάνω όρων
(1) $(aS_{0})$ : αριθμός νέων μολύνσεων από ένα μολυσμένο άτομο ανά μονάδα χρόνου, και
(2) $(1/\gamma)$ : μέση διάρκεια της μόλυνσης.

Η περεταίρω μελέτη του μοντέλου αφήνεται ως άσκηση στον αναγνώστη.

6.3.3 Παραλλαγές των Επιδημιολογικών Μοντέλων SIR

Όπως αναφέραμε και παραπάνω το SIR μοντέλο είναι καλό για την περίπτωση ασθένειας στην οποία οι ασθενείς που θεραπεύονται αποκτούν ανοσία. Σε πολλές περιπτώσεις όμως αυτό δεν είναι καλή υπόθεση και χρειάζονται διαφορετικά μοντέλα. Παρακάτω βλέπουμε, πολύ συνοπτικά, κάποιες παραλλαγές του SIR μοντέλου. Η μελέτη τους προτείνεται ως άσκηση στο αναγνώστη.

(Α) SI Μοντέλα

Αν θέλουμε να μελετήσουμε κάποια ασθένεια, στην οποία δεν υπάρχει ίαση τότε η χρονική εξέλιξη, μεταξύ των διαφορετικών ομάδων, για ένα άτομο του πληθυσμού είναι της μορφής:

S\xrightarrow{\hskip{28.452756pt}}I

Σε αυτή την περίπτωση οι εξισώσεις του μοντέλου θα έχουν τη μορφή:

\begin{split}\displaystyle S_{t+1}&\displaystyle=S_{t}-aS_{t}I_{t}\\ \displaystyle I_{t+1}&\displaystyle=I_{t}+aS_{t}I_{t}(6.29)\end{split}

(6.29)

(Β) SIS Μοντέλα

Στη περίπτωση ασθένειας για την οποία δεν υπάρχει ανοσία, το μοντέλο μπορεί να περιγραφεί ως:

S\leftrightarrow I

Σε αυτή την περίπτωση οι εξισώσεις του μοντέλου θα έχουν τη μορφή:

\begin{split}\displaystyle S_{t+1}&\displaystyle=S_{t}-aS_{t}I_{t}+\gamma I_{t% }\\ \displaystyle I_{t+1}&\displaystyle=I_{t}+aS_{t}I_{t}-\gamma I_{t}.\end{split}

(6.30)

Το παραπάνω μοντέλο είναι αρκετά συνηθισμένο καθώς περιγράφει περιπτώσεις ασθενειών στις οποίες οι ασθενείς που θεραπεύονται δεν αποκτούν ανοσία, όπως συμβαίνει για παράδειγμα στην κοινή γρίπη.

Ερώτηση κατανόησης 6.11.

Ποιες είναι οι βιολογικές υποθέσεις σε καθένα από τα παραπάνω μοντέλα; Προτείνετε παραδείγματα ασθενειών, οι οποίες μπορούν να περιγραφούν ικανοποιητικά με τα παραπάνω μοντέλα.

(Γ) SIR Μοντέλα με Ομάδες

Όλα τα παραπάνω μοντέλα τύπου SIR θεωρούν ολόκληρο τον πληθυσμό σαν ένα ομογενές μέσο. Για αυτό το λόγο δεν μπορούν να περιγράψουν ικανοποιητικά περιπτώσεις ασθενειών, οι οποίες έχουν διαφορετική επίδραση στα μέλη του πληθυσμού ανάλογα με την ηλικία, το φύλο, το ιατρικό ιστορικό, κλπ. Σε αυτή την περίπτωση απαιτείται διαχωρισμός του πληθυσμού σε ομάδες και κατόπιν διαμόρφωση του μοντέλου για κάθε ομάδα του πληθυσμού.

Ως παράδειγμα, αν θεωρήσουμε ασθένεια η οποία επηρεάζει με διαφορετικό τρόπο τον πληθυσμό ανάλογα με το φύλο, και για την οποία δεν υπάρχει ανοσία (SI μοντέλο). Αν χωρίσουμε τον πληθυσμό σε δύο ομάδες: αρσενικά (male, m) και θηλυκά (female, f), και ορίσουμε ως S(m), S(f), και I(m), I(f), τους πληθυσμούς των ευπαθών και των ασθενών για τις δύο ομάδες του πληθυσμού αντίστοιχα, η διαγραμματική εξέλιξη της ασθένειας είναι:

	$\displaystyle S^{(m)}$	$\displaystyle\xrightarrow{\hskip{28.452756pt}}I^{(m)}$
	$\displaystyle S^{(f)}$	$\displaystyle\xrightarrow{\hskip{28.452756pt}}I^{(f)}$

Τέλος αν θέλουμε να περιγράψουμε τον πληθυσμό των διαγραμμένων χωριστά από τον αριθμό των ευπαθών για την περίπτωση που δεν υπάρχει γενικά ανοσία (π.χ. μπορεί μετά την θεραπεία για ένα διάστημα τα άτομα να έχουν ανοσία στην ίδια ασθένεια) θα πρέπει να συμπεριλάβουμε και την κατηγορία R,δηλαδή η πιθανή διαγραμματική (χρονική) εξέλιξη, μεταξύ των διαφορετικών ομάδων, για ένα άτομο του πληθυσμού να είναι της μορφής:

S\xrightarrow{\hskip{28.452756pt}}I\xrightarrow{\hskip{28.452756pt}}R% \xrightarrow{\hskip{28.452756pt}}S

Μια τέτοια, σχετικά απλή, επέκταση των μοντέλων SIR με επιπλέον όρους που περιγράφουν τη δυνατότητα των διαγραμμένων ατόμων να μολυνθούν και πάλι δίνεται από τα SIRS μοντέλα.